El sistema de juego de Hitman se mantiene fiel a su estilo, pero sin renunciar a algunas ideas nuevas. Aunque el control se ha agilizado considerablemente con respecto a la anterior entrega- Hitman Contracts- las acciones son básicamente las mismas: el sigilo sigue siendo nuestro mejor aliado, y la suplantación de identidades disfrazándonos es todavía un movimiento común, como lo es el uso del cable de estrangulación a la hora de acabar con los enemigos. Sin embargo, las novedades en control no son pocas: ahora nuestro asesino puede defenderse sin armas, utilizando movimientos de combate, incluyendo arrebatar el arma al enemigo para usarla contra él. El nuevo control también hace mejor uso del pad de la consola, permitiendo realizar acciones con mayor rapidez y comodidad que en entregas anteriores.

Otro cambio es el sistema según el cual los personajes enemigos pueden descubrirnos cuando estamos bajo otra identidad. En anteriores entregas, bastaba con que estuviésemos delante de ellos durante suficiente tiempo: esta vez, son las acciones sospechosas las que despiertan dudas en torno a nosotros, algo que hace bastante más cómodo correr por ahí disfrazado de pollo o cartero. Sin embargo, también hay un punto en nuestra contra: ser detectados a través de las misiones sube nuestro nivel de notoriedad, y teniéndolo bajo no hay problema alguno, pero cuando un retrato robot de 47 aparece en las portadas de los diarios la gente puede comenzar a sospechar (sin embargo, este sistema no afecta al desarrollo del juego en nivel fácil). Como siempre, la inteligencia artificial de los enemigos está a la altura del planteamiento, y no solamente pueden sospechar viendo cuerpos que dejemos tirados, sino también con rastros de sangre, cristales rotos y demás detalles que debemos vigilar, pues de ser descubiertos lo más probable es que debamos cargar la última partida guardada.

La innovación principal de Blood Money es, sin embargo, el sistema de armas. El equipo ya no nos es dado al principio de la misión, sino que debemos elegirlo nosotros en torno a nuestras prioridades y nuestro estilo de combate. Por ejemplo, no hay ningún admirador de Francis Ford Coppola que pueda resistir la tentación de elegir el rifle francotirador (en su maletita, listo para montar) en la misión de la ópera, emulando a los "hitmans" de El Padrino III. También existe la recompensa a final de nivel, según la cual en relación a como hayamos jugado (objetivos adicionales, sigilo, etc) se nos ofrece una cantidad de dinero. Con este dinero podemos o bien practicar sobornos que bajen nuestro nivel de notoriedad o bien actualizar las armas con diferentes componentes. Cabe decir que aunque algunas actualizaciones son útiles, la mayoría no son requeridas, dado que cualquiera que se tome el juego en serio no necesita entrar en difíciles combates, y puede acabar la misión matando solamente a sus objetivos sin mancharse más las manos (y si logras que parezca un accidente, más puntuación).

Lo cierto es que, una vez explicado el sistema, cabe decir que Hitman: Blood Money es realmente divertido de jugar. Todos los niveles están diseñados con sumo cuidado, de forma que exista una cantidad inmensa de modos de actuar, según las preferencias de cada cual: dejar una bomba a control remoto en el camino del objetivo, disfrazarse de un aliado y disparar por sorpresa, envenenar su comida, aprovechar el momento en que se acerca al balcón para empujarlo, sabotear la máquina que usa para que le estalle, disparar desde el edificio de al lado con el rifle francotirador, esconderse para estrangular con el hilo de metal cuando nadie mire...las limitaciones son bastante escasas, y las posibilidades que ofrece el equipo del agente 47 y el entorno son muchas. ¿Qué tal plantar una bomba en el soporte de esa lámpara de araña y esperar a que el objetivo se ponga debajo? ¿Qué tal disfrazarse de actor y acabar con nuestro objetivo- un tenor de ópera- en la escena de la obra donde el cantante simula ser ejecutado por un pelotón con armas de atrezzo? Además, en algunas misiones incluso debemos enfrentarnos a otros asesinos que buscan nuestra cabeza.