El sistema para escondernos y disparar en los tiroteos es bastante cómodo, ya que se respeta con una moderada exactitud la posición anterior de la mirilla, lo que ayuda bastante a la hora de disparar un par de tiros, escondernos, y de esta forma intercambiar munición con la ingente cantidad de enemigos que tendremos que afrontar. Podemos pasar de un parapeto a otro rodando, al pulsar el botón círculo y una dirección, o simplemente salir de nuestra posición segura para dirigirnos hacia el enemigo, o hacia una nueva zona segura.
Con la dirección digital abajo, activamos las granadas, que lanzamos con R1, y sobre las que incidimos en su ángulo al inclinar el SixAxis. Este es uno de los escasos usos de los sensores del mando, otros los encontramos a la hora de equilibrarnos al pasar por troncos de madera que ejercen la función de puentes, o para librarnos de ciertas presas de los extraños enemigos que encontraremos en la porción final del juego.
La conjunción del sigilo, el combate cuerpo a cuerpo, y los abundantes, y frenéticos tiroteos, dotan al juego de un potente sistema de luchas, muy superior al visto por ejemplo en Tomb Raider: Legend o Anniversary. Encontramos más paralelismos con Resident Evil 4 de los que habíamos mencionado. Podemos disparar a la cabeza para tratar de conseguir muertes rápidas, destruir ciertos elementos de los escenarios, aunque el uso estratégico de los escenarios para conseguir ventajas, dotan a Uncharted de un acabado más cercano a la infiltración. Podemos aprovechar los barriles explosivos para causar un mayor daño, hacernos con el control de ciertas ametralladoras fijas, que controlamos en primera persona, etc.
La variedad de enemigos con los que lidiar quizás no sea excesiva, aunque conforme llegamos a la segunda mitad del juego, tenemos que enfrentarnos a miras láser, lanzacohetes, así como unos potentes enemigos que han sufrido un siniestro destino, que no os vamos a desvelar, y que sin duda ofrecen un interesante giro a los hechos. En cualquier caso, la curva de dificultad relativa a los tiroteos crece exponencialmente en los últimos capítulos del juego, donde tanto la profusión de enemigos, como el daño potencial que nos causan, resultan bastante desafiantes.
En Uncharted no disponemos de barras de vida, si no que conforme vamos recibiendo daños, la paleta de colores pasa de los vívidos verdes y marrones de la jungla, a tonos cada vez más grises, hasta llegar al blanco y negro, y prácticamente al blanco, cuando la muerte nos ronde. Si disponemos de poca energía escucharemos los latidos de nuestro corazón. En estos momentos nuestra tarea es parapetarnos en una zona segura y evitar daños hasta que la paleta de colores recobre su tono habitual. Los daños en combate viene representados por trazos sanguinolentos en la esquina correspondiente a la dirección del tiro. En muchas ocasiones el despiste a la hora de identificar el origen de los disparos también cobra una notable importancia, y es que queremos resaltar que los tiroteos de Uncharted son bastante atractivos.
No disponemos de jefes al uso en el juego, salvo el enfrentamiento final. Este tipo de batallas se sustituyen por oleadas de enemigos que dan paso a ciertos puntos de control, así como por unas secuencias jugables distintivas de las que os hablaremos más adelante. En este aspecto podemos encontrarle parecidos con Metal Gear Solid, aunque siempre salvando las distancias.
Los combos de ataque cuerpo a cuerpo resultan bastante útiles en espacios cerrados, donde tampoco disponemos de demasiado margen, o para acabar con algún enemigo en particular, aunque en ningún caso pueden emplearse para tratar de acabar con un conjunto de soldados. El fuego cruzado acabará con nosotros casi con toda probabilidad. Se trata de combinaciones bastante sencillas, que en ciertos momentos en particular requieren la pulsación en un instante de los botones que aparecen en pantalla, al estilo God of War. Normalmente requieren sólo pulsar tres botones, cuadrado y triángulo principalmente. La variedad de acciones que Nathan puede realizar al respecto no llega a los niveles de Assassin's Creed, aunque si resultan bastante vistosos al realizarlos en diferentes contextos.
La IA de los enemigos resulta bastante aparente. No saldrán a lo loco de sus posiciones ventajosas, y si queremos esperar a que traspasen una puerta, lo llevamos claro. Los enemigos juegan a rodearnos, aprovechan cualquier descanso para lanzarnos granadas, e incluso se percatan de si nos quedamos sin munición. Este aspecto redondea aún más estas luchas.
