Left 4 Dead 2 volverá a estar protagonizado por otros cuatro personajes: un entrenador, un mecánico, una reportera y un tipo trajeado que aún no ha sido desvelado. La acción se trasladará al sur de EEUU, a lugares como New Orleans y Savannah. Asimismo, habrá nuevos enemigos, a los que poder eliminar con nuevas armas, como una motosierra.