Ubicado en un mundo mezcla de realidad y fantasía, Painkiller plantea a los jugadores la siguiente cuestión: "¿Sentirán dolor los no muertos cuando los liquides?" ¿La respuesta? Será mejor que no estés cerca para comprobarlo. Tomando el rol de un misterioso mercenario, Painkiller; el jugador entra en un mundo 3D habitado por enemigos no humanos. Armado con un arsenal de armas convencionales, incluso el más experimentado jugador tendrá sus manos completamente ocupadas con las bestias profanas de Painkiller.