El malvado Sigman ha declarado la guerra a la Tierra en un intento de aniquilar la raza humana. Megaman X8 comienza justo después de esta batalla. El planeta Tierra ha sido devastado y los humanos que han sobrevivido se ven obligados a buscar un nuevo hogar. En un esfuerzo por reconstruir la civilización humana, una nueva generación de robots Reploids ha sido construida por los supervivientes de la tierra para preparar la luna como lugar de colonización. Este nuevo grupo posee capacidades avanzadas, entre las que se incluyen la cualidad de poder copiar otros Reploids. Desafortunadamente, Sigma los ha corrompido con su siniestra marca de ADN en un intento de que estos dominen a los humanos. Ahora Megaman X, Zero y Axl deben irse a la luna en una misión espacial cuyo fin será vencer al enemigo y salvar la humanidad.