No More Heroes cuenta la historia de Travis Touchdown, un fan de la animación que vive en la ciudad ficticia de Santa Destroy, California. Tras un inesperado vuelco en los acontecimientos, Travis se ve envuelto en medio de una peligrosa organización de asesinos y se propone llegar a la cúspide de esta liga de asesinos, luchando contra otros 10 personajes sedientos de sangre, cada uno acompañado por su propia historia.