La aventurá se centrará -de nuevo- en Big Boss durante el año 1970, quien seguirá sus andaduras 6 años después de lo ocurrido en MGS3: Snake Eater (PS2). En ella conoceremos desde la creación de la unidad Fox Hound hasta el nacimiento de Outer Heaven, así como aprender más de todo aquello que rodeaba al mejor soldado del mundo. Y además de éste también aparecerá algún que otro conocido, como Ocelot, Eva, Campbell o Major Zero.